Non sono stati definiti aggiustamenti del dosaggio renale o epatico

L’autoiniettore DuoDote è indicato per il trattamento dell’avvelenamento da agenti nervini organofosforici e insetticidi.

Meridian, una società Pfizer, ha sede a Columbia, Md.

Le emorragie intracerebrali (ICH) che si verificano in pazienti che ricevevano un nuovo farmaco anticoagulante orale (NOAC) hanno portato ad alti tassi di morte e disabilità, hanno scoperto ricercatori in Germania.

In un’analisi di 61 pazienti consecutivi con diagnosi di ICH dopo il trattamento con NOAC, gli esiti sfavorevoli erano comuni e la perdita totale di sangue era simile a quella tipicamente osservata nelle emorragie cerebrali associate al warfarin, hanno riferito Jan C.Purrucker, MD e colleghi di JAMA Neurology.

La mortalità complessiva di novanta giorni è stata del 28% e, tra i sopravvissuti, circa due terzi hanno mostrato effetti avversi persistenti e clinicamente significativi, hanno detto i ricercatori.

Più della metà (57%) dei pazienti è stata trattata con un fattore di coagulazione del sangue utilizzato per invertire il warfarin, ma il trattamento non ha avuto alcun effetto statisticamente significativo sul sanguinamento o sui risultati.

"Sono necessari studi prospettici su larga scala per determinare se la somministrazione precoce di antidoti specifici può migliorare la prognosi infausta dell’emorragia intracerebrale associata a NOAC," Purrucker e colleghi hanno scritto.

L’impatto delle strategie di inversione del sanguinamento non è chiaro

In un editoriale pubblicato con lo studio, Stephan Mayer, MD, della Icahn School of Medicine at Mount Sinai a New York City, ha scritto che fino a poco tempo fa non esisteva un trattamento chiaramente efficace per invertire l’anticoagulazione NOAC, "I medici in prima linea sono stati costretti a improvvisare."

A ottobre, il frammento di anticorpo idarucizumab (Praxbind) è stato approvato dalla FDA per invertire l’anticoagulazione nei pazienti trattati con il NOAC dabigatran (Pradaxa) e Mayer ha scritto che altri trattamenti anti-NOAC sono all’orizzonte.

"Nel frattempo, cosa facciamo al pronto soccorso di fronte al NOAC-ICH? Le nostre opzioni sono attualmente limitate, ma continueremo a fare qualcosa, qualsiasi cosa.

"Plasma fresco congelato; Concentrati di complessi protrombinici a 3, 4 fattori e attivati ​​concentrati di complessi protrombinici (PCC); fattore VIIa ricombinante; e crioprecipitato sono stati tutti provati, da soli o in combinazione, nel tentativo di fare qualcosa, qualsiasi cosa," Mayer ha scritto. "Aggiungendo al caos, non ci sono stati dati che valutino sistematicamente la potenziale efficacia di questi trattamenti."

Mentre diversi studi precedenti hanno mostrato alti tassi di mortalità in pazienti affetti da ICH correlata a NOAC e un alto tasso di disabilità permanente tra i sopravvissuti, non ci sono dati prospettici sull’espansione dell’ematoma o sull’impatto delle strategie di inversione del sanguinamento in questi pazienti, hanno scritto i ricercatori.

"Sebbene gli antidoti specifici per invertire l’anticoagulazione con NOAC siano clinicamente testati, nessuno di essi è disponibile per la pratica clinica di routine," hanno notato. "Fattori emostatici aspecifici come il concentrato del complesso protrombinico sono efficaci nei modelli preclinici di ICH associata a NOAC e nei volontari sani, ma la loro efficacia nel sanguinamento acuto è sconosciuta."

L’analisi dei dati del sottostudio ICH del Registry of Acute Stroke Under New Oral Anticoagulants (RASUNOA) ha incluso 61 pazienti consecutivi trattati in 38 stroke unit in tutta la Germania dal febbraio 2012 alla fine del 2014 per ICH associato al NOAC. Quarantacinque pazienti (74%) si sono qualificati per l’analisi dell’espansione dell’ematoma.

Venticinque dei 61 (41%) pazienti con ICH associata a NOAC erano donne e l’età media (DS) era di 76,1 (11,6) anni. Al momento dell’ammissione al centro di ictus, il punteggio mediano della National Institutes of Health Stroke Scale dei pazienti era 10 (intervallo interquartile, 4-18) e il volume di ematoma basale medio (DS) era 23,7 (31,3) mL.

L’analisi ha rivelato che:

Nei pazienti con imaging sequenziale per l’analisi dell’espansione dell’ematoma, un’espansione sostanziale dell’ematoma si è verificata nel 38% (17 su 45) .Nuova o aumentata emorragia intraventricolare si è verificata nel 18% dei pazienti nell’analisi dell’espansione dell’ematoma (8 su 45). La mortalità complessiva era 28 % (17 su 60 [dati di follow-up mancanti in 1 paziente]) a 3 mesi e il 65% (28 su 43) dei sopravvissuti ha avuto un esito sfavorevole (punteggio della scala Rankin modificato, 3-6). Complessivamente, 57% (35 su 61) dei pazienti hanno ricevuto PCC, senza alcun effetto statisticamente significativo sulla frequenza di espansione sostanziale dell’ematoma (43% [12 di 28] per concentrato di complesso protrombinico contro 29% [5 su 17] per nessun concentrato di complesso protrombinico (P = 0,53) o al verificarsi di un esito sfavorevole (odds ratio 1,20; IC 95% 0,37-3,87; P = 0,76).

Giuria ancora fuori sui PCC per NOAC Reversal

Nel suo editoriale, Mayer ha scritto che proprio come con l’ICH associato all’antagonista della vitamina K, il processo di sanguinamento in NOAC-ICH è "spesso un processo di tipo graduale e prolungato, “trasudante”, in contrasto con le sindromi esplosive che derivano da ICH ipertensiva spontanea."

Mayer ha osservato che i pazienti che hanno ricevuto un PCC nello studio tendevano ad avere deficit clinici più gravi, così come emorragie più profonde e un uso più recente di NOAC rispetto ai pazienti non trattati con un PCC.

"Non c’era differenza nella frequenza di espansione dell’ematoma o nell’outcome clinico tra i 2 gruppi e, se visti come un gruppo, i pazienti trattati con PCC si sono ritrovati con una quantità significativamente maggiore di sangue alla tomografia computerizzata di follow-up rispetto al basale," scrisse. "Gli autori hanno concluso che la piccola dimensione del campione e il potenziale di confusione per indicazione preclude di trarre conclusioni sull’efficacia clinica della terapia PCC per l’inversione del NOAC. Certamente i rendimenti preliminari non sembrano molto promettenti."

Divulgazioni

Lo studio RASUNOA è stato sponsorizzato dall’ospedale universitario di Heidelberg.

Veltkamp ha riferito di aver ricevuto compensi per relatori, consulenza onoraria e supporto per la ricerca da Bayer, Boehringer Ingelheim, BMS Pfizer, Daiichi Sanyo e CSL Behring. Purrucker non ha riportato relazioni rilevanti con l’industria.

Mayer non ha segnalato relazioni rilevanti con l’industria.

Fonte primaria

JAMA Neurology

Fonte di riferimento: Purrucker JC, et al "Decorso clinico e radiologico precoce, gestione ed esito dell’emorragia intracerebrale correlata a nuovi anticoagulanti orali" JAMA Neurol 2015; DOI: 10.1001 / jamaneurol.2015.3682.

Da tempo in disgrazia, la combinazione di piridossina e doxilamina è ora disponibile come Diclegis come trattamento per il disagio gastrico correlato alla gravidanza. La versione su prescrizione è molto costosa, ma per molti pazienti può essere utile un’alternativa da banco molto più economica.

Notevole storia

La piridossina / doxilamina è stata commercializzata per la prima volta negli Stati Uniti nel 1956 come bendectina. Sfortunatamente, una serie di azioni legali è stata intentata contro il suo produttore, sostenendo che Bendectin ha causato malformazioni fetali. Anche se le cause non erano meritevoli, i costi legali per andare a processo furono sufficienti per far fallire la società e il farmaco fu ritirato volontariamente dal mercato nel 1983. La FDA non ha mai trovato alcun collegamento tra bendectina e malformazioni fetali, e in at almeno una causa importante, i dati sulla teratogenicità sono stati successivamente trovati essere stati falsificati. Nonostante ciò, per 30 anni non sono stati approvati nuovi farmaci per la nausea in gravidanza. Dopo il ritiro dal mercato la frequenza dei ricoveri per nausea e vomito in gravidanza è raddoppiata. In altri paesi la combinazione è stata ancora utilizzata e molti ostetrici negli Stati Uniti hanno continuato a raccomandarla off-label. Nel 2013 la FDA ha approvato una nuova pillola combinata prodotta da un’azienda canadese, commercializzata come Diclegis.

Indicazioni principali

Diclegis è usato per la nausea e il vomito associati alla gravidanza. Alcuni pazienti rispondono bene all’ondansetron (Zofran), che è un comune agente di prima linea per la nausea nel pronto soccorso. Tuttavia, l’ondansetron è inefficace per alcune pazienti in gravidanza ed è proibitivo da portare a casa per altri. La piridossina / doxilamina è un farmaco sicuro per le pazienti in gravidanza (Classe A) e in alcuni casi può fornire un sollievo dai sintomi superiore.

Come funziona

L’esatto meccanismo d’azione della piridossina non è chiaro. La doxilamina è un antistaminico attivo sui recettori H1 centrali e periferici. Agisce sulla zona di innesco dei chemocettori per ridurre la nausea.

Eventi avversi

L’effetto indesiderato più comune è la sonnolenza (che si verifica nel 14% dei pazienti), risultato dell’attività antistaminica centrale. Gli effetti collaterali gravi sono estremamente rari. I pazienti devono essere istruiti ad assumere il farmaco di notte quando lo iniziano e ad usare cautela se lo prendono prima di guidare o usare macchinari.

Precauzioni

La piridossina / doxilamina ha il notevole indice di sicurezza in gravidanza di Classe A ed è stata studiata in più pazienti in gravidanza rispetto a qualsiasi altro farmaco. Infatti, secondo l’American College of Obstetricians and Gynecologists, "l’assunzione di vitamina B6 più doxilamina è sicura e dovrebbe essere considerata un trattamento di prima linea." In confronto, altri farmaci comunemente usati come ondansetron e prometazina (Phenergan) sono di Classe C e la metoclopramide (Reglan) è di Classe B.

Aggiustamenti della dose

Una compressa contiene 10 mg di piridossina e 10 mg di doxilamina. I pazienti possono assumere da due a quattro compresse al giorno. La dose iniziale raccomandata è di due compresse da assumere la sera, poiché il principale effetto indesiderato è la sonnolenza. Se questo è inefficace, i pazienti possono aggiungere una compressa al mattino e poi un’altra compressa nel pomeriggio. A differenza dell’ondansetron o della prometazina che possono essere assunti su base PRN, tuttavia, la piridossina / doxilamina erogan controindicazioni deve essere assunta su base giornaliera programmata per essere efficace. Non sono stati definiti aggiustamenti del dosaggio renale o epatico.

Caratteristiche speciali

La combinazione di farmaci può anche essere composta da versioni da banco di piridossina (vitamina B6) e doxilammina (Unisom). Oppure può essere somministrato come prescrizione Diclegis.

Costo

La prescrizione Diclegis (10 mg di piridossina / 10 mg di doxilamina) costa circa $ 570 per 100 compresse. Molti pazienti possono richiedere da due a quattro compresse al giorno. 25 mg di piridossina e 20 mg di doxilamina da banco costano ciascuno da $ 5 a $ 10 per 100 compresse. La versione su prescrizione può essere costosa per alcuni pazienti, nel qual caso la combinazione da banco è una valida alternativa.